У граду Вуковару, на месту данашње зграде Српског дома, постојала је прва школска зграда – православна српско-рускословенска школа, коју је 1733. године основао Тимофеј Левандовски, кијевски учитељ. Првобитна зграда временом је постала оронула и мала, па долази до потребе зидања нове, за чију се обнову залажу окружни директор српских школа Григорије Гершић и више просветне власти. Пре него што је и почела градња, Вуковар је 1822. године задесио велики пожар, када је уз велики део града изгорела и стара српска школа. Зграда нове српске школе гради се на истом месту 1835. године, али и она временом постаје тесна, јер поред школе, у њеним просторијама место за рад и деловање имају бројна српска друштва и удружења: Српско певачко друшто „Јавор“, Српска женска добротворна задруга и Српско просветно и привредно удружење „Посестрима“.
Иницијативу за градњу новог дома, каквог познајемо и данас, дао је 31. децембра 1903. године адвокат др Светислав Новак, на чију је иницијативу Црквена општина изабрала Одбор за изградњу у коју је ушло 40 угледних српских грађана. За председника Одбора изабран је вуковарски адвокат др Александар Пеичић. Захваљујући великом одазиву и бројним прилозима сакупљено је око 20.000 круна, те је у рекордном времену Српски дом изграђен 1904. године, а зграда је посвећена 27. јануара 1905. године на светог Саву. У новој згради, своје место за рад и деловање нашле су најважније српске просветне и културне институције: Вуковарско српско певачко друштво „Јавор“, Српска женска добротворна задруга, Српско просветно и привредно удружење „Посестрима“ као и канцеларије српске православне црквене општине. У згради је од 1904. – 1919. године наставила да ради српска школа. У згради су обележавани важни национални и верски празници, одржаване светосавске беседе, академије, добротворне забаве и дружења. Током Другог светског рата зграда је претворена у немачко заповедништво града Вуковара, док је од стране државних органа Независне Државе Хрватске имовина конфисцирана и отуђена. Зграда “Српског дома” после Другог светског рата је национализована и кориштена је у друге сврхе. С прочеља зграде уклоњен је ћирилични натпис “Српски дом”.
Српски дом тешко је оштећен у рату 1991. године, такође проблем су представљали и нерешени власнички односи између града и Српске православне цркве, те чињенице да је објект још пре рата под непознатим околностима укњижен на градску фирму Велепромет. Тако је коначно, 30. марта 2017., закључен Купопродајни Уговор између „Велепромета“ као продаватеља и Српске православне црквене општине Вуковар, Српског народног већа из Загреба и Заједничког већа општина Вуковар, свих заједно као купаца с друге стране.
Данас, зграда Српског дома, на адреси у улици Европске уније 5, у самом средишту града Вуковара, одмах до Саборне цркве Св. Николе, изграђене 1737. године, поносно стоји са рестаурираним прочељем и натписом „Српски дом“, обновљена и изнутра, дорађена и дограђена мултифункционалном двораном за нове културне, верске и уметничке програме и окупљања грађана, не само српске националности, него и свих оних који знају вредновати традицију и сав досадашњи кутурни, духовни и уметнички допринос припадника српске заједнице, који с поносом и великом одговорношћу желе наставити стопама својих славних претходника.