U gradu Vukovaru, na mestu današnje zgrade Srpskog doma, postojala je prva školska zgrada – pravoslavna srpsko-ruskoslovenska škola, koju je 1733. godine osnovao Timofej Levandovski, kijevski učitelj. Prvobitna zgrada vremenom je postala oronula i mala, pa dolazi do potrebe zidanja nove, za čiju se obnovu zalažu okružni direktor srpskih škola Grigorije Geršić i više prosvetne vlasti. Pre nego što je i počela gradnja, Vukovar je 1822. godine zadesio veliki požar, kada je uz veliki deo grada izgorela i stara srpska škola. Zgrada nove srpske škole gradi se na istom mestu 1835. godine, ali i ona vremenom postaje tesna, jer pored škole, u njenim prostorijama mesto za rad i delovanje imaju brojna srpska društva i udruženja: Srpsko pevačko društo „Javor“, Srpska ženska dobrotvorna zadruga i Srpsko prosvetno i privredno udruženje „Posestrima“.
Inicijativu za gradnju novog doma, kakvog poznajemo i danas, dao je 31. decembra 1903. godine advokat dr Svetislav Novak, na čiju je inicijativu Crkvena opština izabrala Odbor za izgradnju u koju je ušlo 40 uglednih srpskih građana. Za predsednika Odbora izabran je vukovarski advokat dr Aleksandar Peičić. Zahvaljujući velikom odazivu i brojnim prilozima sakupljeno je oko 20.000 kruna, te je u rekordnom vremenu Srpski dom izgrađen 1904. godine, a zgrada je posvećena 27. januara 1905. godine na svetog Savu. U novoj zgradi, svoje mesto za rad i delovanje našle su najvažnije srpske prosvetne i kulturne institucije: Vukovarsko srpsko pevačko društvo „Javor“, Srpska ženska dobrotvorna zadruga, Srpsko prosvetno i privredno udruženje „Posestrima“ kao i kancelarije srpske pravoslavne crkvene opštine. U zgradi je od 1904. – 1919. godine nastavila da radi srpska škola. U zgradi su obeležavani važni nacionalni i verski praznici, održavane svetosavske besede, akademije, dobrotvorne zabave i druženja. Tokom Drugog svetskog rata zgrada je pretvorena u nemačko zapovedništvo grada Vukovara, dok je od strane državnih organa Nezavisne Države Hrvatske imovina konfiscirana i otuđena. Zgrada “Srpskog doma” posle Drugog svetskog rata je nacionalizovana i korištena je u druge svrhe. S pročelja zgrade uklonjen je ćirilični natpis “Srpski dom”.
Srpski dom teško je oštećen u ratu 1991. godine, takođe problem su predstavljali i nerešeni vlasnički odnosi između grada i Srpske pravoslavne crkve, te činjenice da je objekt još pre rata pod nepoznatim okolnostima uknjižen na gradsku firmu Velepromet. Tako je konačno, 30. marta 2017., zaključen Kupoprodajni Ugovor između „Veleprometa“ kao prodavatelja i Srpske pravoslavne crkvene opštine Vukovar, Srpskog narodnog veća iz Zagreba i Zajedničkog veća opština Vukovar, svih zajedno kao kupaca s druge strane.
Danas, zgrada Srpskog doma, na adresi u ulici Evropske unije 5, u samom središtu grada Vukovara, odmah do Saborne crkve Sv. Nikole, izgrađene 1737. godine, ponosno stoji sa restauriranim pročeljem i natpisom „Srpski dom“, obnovljena i iznutra, dorađena i dograđena multifunkcionalnom dvoranom za nove kulturne, verske i umetničke programe i okupljanja građana, ne samo srpske nacionalnosti, nego i svih onih koji znaju vrednovati tradiciju i sav dosadašnji kuturni, duhovni i umetnički doprinos pripadnika srpske zajednice, koji s ponosom i velikom odgovornošću žele nastaviti stopama svojih slavnih prethodnika.