Prvobitna zgrada podignuta je 1733. godine za pravoslavnu srpsko-ruskoslovensku školu koju je osnovao Timofej Levandovski. Ova zgrada izgorela je u požaru 1822. godine. Na istom mestu gradi se novo zdanje zgrade. Od 1904. do 1919. godine u zgradi je radila srpska škola. U zgradi su obeležavani nacionalni praznici, održavane svetosavske besede, akademije, dobrotvorne zabave i priredbe. Tokom Drugog svetskog rata zgrada je pretvorena u nemačku Komandu grada Vukovara, dok je od strane državnih organa Nezavisne Države Hrvatske imovina konfiskovana i otuđena. Zgrada “Srpskog doma” posle Drugog svetskog rata je nacionalizovana 1947. godine i korišćenja je u druge svrhe. Takođe, tokom rata 1991. godine zgrada je pretrpela brojna oštećenja. Vlasnička prava nad ovom zgradom vraćena su te je ona u potpunosti obnovljena 2021. godine. Sada je građevina za kulturne namene u gradu Vukovaru, koja se nalazi odma do Saborne crkve sv. Nikole izgrađene 1737., s kojom čini kulturno-sakralnu celinu.
Istorijski događaj za grad Vukovar, svakako je dolazak poglavara Srpske pravoslavne crkve, Njegova Svetost patrijarh srpski Porfirije. Još od 1939. godine i posete patrijarha Gavrila (Dožića), stanovnici Vukovara čekali su na dolazak poglavara Srpske pravoslavne crkve. Patrijarh srpski Porfirije služio je 16. oktobra 2022. godine, dan pred slavu Eparhije osečkopoljske i baranjske Svetog Stefana Štiljanovića, svetu liturgiju i čin osvećenja obnovljenog Sabornog hrama Svetog Nikolaja u Vukovaru te osvećenja obnovljenog Srpskog doma. Mnoštvo naroda okupilo se kako bi prisustvovalo ovom velikom danu za sve pravoslavne vernike iz Vukovara i okolnih mesta.